Stammzellen bei spinaler Muskelatrophie (SMA): Reales Potenzial, Grenzen der Möglichkeiten und Perspektiven der Zelltherapie

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine schwere genetische Erkrankung, die die Motoneuronen des Rückenmarks betrifft und zu fortschreitender Muskelschwäche führt. Das Hauptmerkmal der spinalen Muskelatrophie (SMA) ist eine fortschreitende Muskelschwäche und -atrophie, die den Körper symmetrisch betrifft. Dies führt zu vermindertem Muskeltonus, Bewegungsproblemen sowie Schwierigkeiten beim Atmen und Schlucken, während die Intelligenz der Patienten vollständig erhalten bleibt. Die Schwere und Gefahr der Erkrankung hängt vom Typ der spinalen Muskelatrophie ab.

Wie wird die spinale Muskelatrophie (SMA) vererbt?

SMA wird autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass ein Kind nur dann mit der Krankheit geboren wird, wenn beide Elternteile Träger einer Mutation im SMN1-Gen sind. Dabei beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein erkranktes Kind zu bekommen, 25%. Die Wahrscheinlichkeit, ein gesundes Kind zu bekommen, liegt bei 75%, wobei:

• ein Kind, das Träger des Gens sein wird -50%;
• völlig ohne Genmutation – 25%.

Wenn nur ein Elternteil Träger ist, erkrankt das Kind nicht an SMA (obwohl es die Trägerschaft erben kann).

Welche Behandlungsmethoden für SMA gibt es?

Mit dem Aufkommen der zielgerichteten Gentherapie hat sich die Richtung des Kampfes gegen die Krankheit geändert: Es entstand die Möglichkeit, ihr Fortschreiten zu stoppen. Die moderne evidenzbasierte Medizin verfügt über drei zugelassene Hauptpräparate (Zolgensma, Spinraza, Risdiplam), die an der Grundursache ansetzen – dem SMN1-Gen oder seinem Reservegen SMN2.

• Zolgensma schleust mithilfe eines Adenovirus eine neue, voll funktionsfähige Kopie des SMN1-Gens in die Zellkerne des Patienten ein. Das Präparat wird einmalig intravenös verabreicht. Das gesunde Gen beginnt selbstständig und kontinuierlich vollwertiges SMN-Protein zu produzieren. Das eingebrachte Gen fungiert autonom (als Episom) neben der zelleigenen DNA.
• Spinraza ist ein synthetisches Nukleinsäurefragment. Das Präparat wird lebenslang alle 4 Monate intrathekal verabreicht. Spinraza korrigiert die Wirkung des Reservegens SMN2, sodass es korrekt abgelesen wird und vollwertiges, stabiles SMN-Protein in ausreichender Menge produziert.
• Risdiplam wird zu Hause oral eingenommen. Das Präparat gelangt in den systemischen Blutkreislauf und erhöht den Spiegel des SMN-Proteins nicht nur im zentralen Nervensystem, sondern auch in der Leber, den Muskeln und anderen inneren Organen.

Trotz des Vorhandenseins einer fortschrittlichen Gentherapie stehen Wissenschaftler und Ärzte weiterhin vor Fragen: Wie kann Nerven- und Muskelgewebe wiederhergestellt werden, das bereits degeneriert ist? Wie kann Kindern geholfen werden, die keine zielgerichtete Gentherapie erhalten konnten oder rechtzeitig erhalten haben?

Besondere Aufmerksamkeit der Kliniker zieht die Zelltherapie auf sich, insbesondere die Anwendung von mesenchymalen Stammzellen (MSZ) und mononukleären Zellen des Nabelschnurbluts zur Wiederherstellung oder Unterstützung des Organismus eines SMA-Patienten.

Wie wirken Stammzellen bei spinaler Muskelatrophie?

Heute ist erwiesen, dass sich verabreichte Stammzellen nicht in neue Alpha-Motoneuronen differenzieren und verlorene Rückenmarkszellen nicht ersetzen.

Der Hauptwert von MSZ bei neurodegenerativen Pathologien liegt in ihren parakrinen (sekretorischen) und immunmodulatorischen Effekten:

• Ausschüttung neurotropher Faktoren: MSZ fungieren als biologische „Fabriken“, die aktive Substanzen produzieren – insbesondere den vom Gehirn stammenden neurotrophen Faktor, den glialen neurotrophen Faktor und den insulinähnlichen Wachstumsfaktor. Diese Verbindungen unterstützen die Lebensfähigkeit überlebender Motoneuronen.
• Reduktion von Neuroinflammation: Neurodegeneration geht mit einer pathologischen Aktivierung der Mikroglia einher. MSZ unterdrücken die übermäßige Entzündungsreaktion und setzen entzündungshemmende Zytokine frei, wodurch ein günstiges Mikromilieu im Rückenmark geschaffen wird.
• Unterstützung des Muskelgewebes: Das Sekretom mesenchymaler Stromazellen trägt zur Verbesserung der Mikrozirkulation und zur Verlangsamung atrophischer Prozesse in der Skelettmuskulatur bei.

Warum ersetzt die Zelltherapie nicht die Basisbehandlung von SMA?

SMA ist eine monogene Erkrankung, die durch eine Mutation oder Deletion in einem Gen verursacht wird. Keine Stammzellen (weder eigene noch Spenderzellen) beseitigen die Grundursache von SMA – die genetische Mutation.

Aus diesem Grund ist die Zelltherapie weder eine Monotherapie noch eine Alternative zu krankheitsmodifizierenden Präparaten. Ohne die Wiederherstellung des SMN-Proteinspiegels ist jede neuroprotektive Wirkung der Zellen von kurzer Dauer.

Forschung und klinische Basis für die Anwendung von MSZ

Derzeit befindet sich die Anwendung von MSZ bei SMA überwiegend im Stadium präklinischer Studien (in vitro und Tiermodelle) sowie einzelner klinischer Phase-I/II-Beobachtungen:

• Präklinische Modelle: In Mausmodellen von SMA wurde gezeigt, dass die Verabreichung von MSZ oder neuronalen Vorläuferzellen mit einer Erhöhung der Überlebenszeit der Tiere und einer Verbesserung der motorischen Parameter infolge von Neuroprotektion einhergeht.
• Klinische Sicherheit: Erste Studien bewerteten die Sicherheit der intrathekalen und intravenösen Verabreichung von Stammzellen bei Kindern mit SMA. Die Ergebnisse bestätigen ein akzeptables Sicherheitsprofil unter der Voraussetzung, dass die Herstellungsstandards für Zellpräparate und deren Verabreichung eingehalten werden.

Perspektive: Kombinationstherapie bei spinaler Muskelatrophie (SMA)

Als vielversprechendste Richtung in der weltweiten regenerativen Neurologie gilt ein synergistischer (kombinierter) Ansatz:

• Basisstufe – krankheitsmodifizierende Therapie: Stoppen der Degeneration mithilfe von SMN-modulierenden genetischen Präparaten.
• Unterstützende Stufe: Anwendung mesenchymaler Stromazellen und ihrer Exosomen sowie von Nabelschnurblutzellen zum Schutz überlebender Motoneuronen und zur Reduzierung von Restentzündungen.
• Funktionelle Stufe: Intensive körperliche Rehabilitation zur Bildung neuer neuromuskulärer Verbindungen.

Wissenschaftliche Quellen und Literatur:

• Emerging Gene Therapy Approaches in the Management of Spinal Muscular Atrophy (SMA). MDPI International Journal of Molecular Sciences, 2023.
• Allogeneic mesenchymal stem cell therapy outcomes for patients with spinal muscular atrophy type 1. PubMed / NCBI (PMID: 26038446).
• Spinal Muscular Atrophy Modeling and Treatment Advances by Induced Pluripotent Stem Cells Studies. Frontiers in Cellular Neuroscience, 2019.
• MSC-Based Cell Therapy in Neurological Diseases: Pre-Clinical and Clinical Review. PMC (PMC8069002), 2024.